Responsabile della ricerca

Dott.ssa Anna Andrioli

 

2018

Il problema: il cervello epilettico nel corso dello sviluppo


Il progetto si propone di investigare le alterazioni strutturali delle cellule neuronali e delle sinapsi durante il processo di epilettogenesi nell’ippocampo in via di sviluppo.

Il lobo temporale, dove è localizzato l’ippocampo, è una delle aree cerebrali maggiormente coinvolte nell’epilessia sia nei bambini che negli adulti. L’epilessia del lobo temporale può verificarsi in seguito a episodi di convulsioni febbrili durante l’infanzia, sebbene le specifiche caratteristiche cliniche di bambini e ragazzi differiscano da quelle degli adulti e rendano questi piccoli pazienti più vulnerabili a forme di epilessia non trattabili farmacologicamente.

Dal punto di vista cellulare, in diversi modelli murini di epilessia durante lo sviluppo non è stata notata, a differenza dei casi umani, una marcata morte cellulare nell’ippocampo in seguito a convulsioni e le cellule piramidali dell’ippocampo non sembrano andare incontro ad apoptosi. Le SNARE sono una specifica famiglia di proteine coinvolte nello sviluppo del sistema nervoso e nella trasmissione sinaptica. Sintaxina-1, una proteina presinaptica appartenente alla famiglia delle SNARE, gioca un ruolo chiave nella migrazione dei neuroni, nella guida degli assoni e nella maturazione delle sinapsi durante lo sviluppo cerebrale. Mutazioni del gene Sintaxina-1B sono state correlate a sindromi epilettiche infantili associate a convulsioni febbrili, ma il coinvolgimento di questo gene e della proteina da esso prodotta nei meccanismi molecolari che governano l’epilettogenesi non è stato ancora pienamente compreso.

Con il presente progetto ci proponiamo di investigare nel modello di epilessia del lobo temporale (l’epilessia indotta dalla sostanza convulsivante pilocarpina), le alterazioni molecolari, sinaptiche e strutturali dei neuroni ippocampali durante la loro maturazione in topi di giovane età, con particolare attenzione alle alterazioni dell’espressione di Sintaxina-1 nelle sinapsi eccitatorie ed inibitorie.

Obiettivo 1: diversi studi hanno dimostrato alterazioni morfologiche ritenute responsabili dello sviluppo di epilessia cronica in pazienti o modelli animali, ma la maggior parte di questi lavori sono stati effettuati in soggetti adulti. Noi ci proponiamo di studiare le cellule neuronali e le connessioni sinaptiche nell’ippocampo non ancora maturo soggetto a crisi epilettiche.

Obiettivo 2: Sintaxina-1 è una proteina presinaptica appartenente alla famiglia delle SNARE, il cui ruolo nel rilascio sinaptico di neurotrasmettitori è già stato dimostrato. Questa proteina, fondamentale nella regolazione dello sviluppo del sistema nervoso, esiste in due forme, 1A e 1B, che vengono espresse in modo differente durante lo sviluppo cerebrale. Nel presente contesto è di speciale interesse la correlazione, precedentemente descritta, tra mutazioni del gene per la Sintaxina-1B e sindromi epilettiche infantili associate a convulsioni febbrili. Inoltre, sono state riscontrate alterazioni della localizzazione di Sintaxina-1 in modelli di encefalopatia epilettica. Riteniamo quindi di rilevante importanza studiare sperimentalmente la modulazione da parte di Sintaxina-1 dei sistemi sinaptici eccitatori e inibitori, utilizzando il modello di epilessia di topi trattati con pilocarpina nel periodo di sviluppo postnatale (secondo un protocollo approvato dal punto di vista etico).

Rilevanza

Nonostante i progressi nei trattamenti farmacologici e chirurgici dell’epilessia, dei casi clinici resistenti alla terapia richiedono ulteriori sforzi. In particolare, sono necessarie per alcune epilessie infantili nuove informazioni, quali quelle previste in questo progetto, allo scopo di individuare strategie terapeutiche efficaci e preventive.
Il progetto, inoltre, porterà un arricchimento di competenze tecniche e conoscenze all’interno della comunità neuroscientifica veronese. In questo progetto verranno, infatti, impiegate innovazioni tecniche e specifiche conoscenze per ottenere nuovi dati riguardanti le alterazioni neuronali e sinaptiche nelle epilessie infantili, con un alto potenziale di trasferimento dei risultati della ricerca di base a problematiche cliniche.

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