Responsabile della ricerca

Prof. Davide Gibellini

 

2019
I

Il problema: infezioni virali del sistema nervoso


Il progetto ha come obiettivo di comprendere i meccanismi con cui il Virus Zika determina danni neuronali per identificare target terapeutici.

Il Virus Zika (ZIKV) appartiene alla famiglia dei Flaviviridae, ed è considerato un patogeno emergente nel complesso panorama delle malattie virali. ZIKV viene trasmesso tramite artropode vettore rappresentato da zanzare del genere Aedes e attraverso contagio interumano tramite trasfusioni di sangue, rapporti sessuali e via verticale madre-feto. Nei casi sintomatici, l’infezione da ZIKV induce una sintomatologia di tipo febbrile ma recenti epidemie di ZIKV in America, Africa e Polinesia hanno indicato come ZIKV possa indurre gravi danni neurologici sia nei neonati, che possono presentare gravi alterazioni neurologiche con microcefalia, sia negli adulti dove si può rilevare la comparsa della malattia di Guillain-Barré. Le gravissime alterazioni al sistema nervoso centrale fetale sono state evidenziate nelle epidemie di ZIKV in America e Polinesia verificatesi negli ultimi anni, e alcuni casi di microcefalia fetale sono stati osservati in pazienti europei tanto che il primo caso di microcefalia in Europa è stato documentato nel feto di una donna italiana, la quale aveva contratto l’infezione da ZIKV in Brasile nel primo trimestre di gravidanza. L’infezione da ZIKV è stata inoltre diagnosticata in diversi viaggiatori americani ed europei determinando un notevole allarme nelle organizzazioni sanitarie soprattutto per l’assenza di una terapia antivirale e di un vaccino. Inoltre, la tropicalizzazione del clima potrà creare la possibilità di uno sviluppo delle zanzare ZIKV positive in aree geografiche in cui l’infezione è finora sconosciuta. I recenti casi di West Nile Virus e di Chikungunya, che hanno colpito alcune aree europee e italiane, possono rappresentare un modello di riferimento.

Queste particolari caratteristiche cliniche ed epidemiologiche dell’infezione di ZIKV porta a studiare i meccanismi con cui il virus riesce a determinare danni a livello neuronale. La determinazione di questi meccanismi porterà a definire importanti informazioni di biologia di base per l’allestimento di nuovi approcci terapeutici e diagnostici.

ZIKV ha un genoma capace di codificare per 10 proteine di cui 3 strutturali e 7 non strutturali. L’attività biologica di queste proteine nella regolazione della patogenesi dei danni a livello del sistema nervoso è ancora oggetto di studio. Abbiamo clonato in vettori di espressione geni di ZIKV e abbiamo saggiato alcuni effetti biologici di queste proteine virali in modelli cellulari neuronali osservando come alcune proteine, come NS1, interferiscano con la sopravvivenza cellulare. I nostri obiettivi saranno:

1) la definizione esaustiva dei meccanismi biologici dell’azione delle singole proteine di ZIKV in modelli cellulari neuronali;

2) l’analisi dell’impatto delle proteine virali sul trascrittoma cellulare;

3) l’analisi della possibile azione di ZIKV sulla regolazione dell’autofagia;

4) l’applicazione delle proteine ricombinanti virali per l’allestimento di metodi di diagnosi di infezione da ZIKV.

La determinazione di meccanismi patogenetici relativi all’azione delle proteine virali sulla biologia neuronale permetterà il riconoscimento di target terapeutici su cui poter sviluppare farmaci efficaci e protocolli adeguati per il trattamento di pazienti infettati da ZIKV.

Rilevanza

La possibilità di descrivere l’azione delle varie proteine virali sulla biologia cellulare neuronale potrà determinare non solo un progresso nella ricerca di base di ZIKV ma soprattutto la possibilità di individuare precisi bersagli per direzionare un corretto ed appropriato disegno di specifiche terapie farmacologiche.
Inoltre, la possibilità di esprimere in vitro le proteine di ZIKV potrà permettere di allestire nuovi test rapidi e specifici per la stessa diagnosi di infezione da ZIKV.

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